康熙亲政后，敏锐地察觉到三藩已经成为国家的心腹大患，把它列为自己必须要解决的三件大事（三藩、漕运、河务）之一。虽然，康熙帝认识到三藩问题的严重性，但是当时财力和兵力有限，并不敢贸然行动。康熙十二年（1673年）3月，尚可喜主动请撤藩归老辽东。康熙立即抓住机会，答应了尚可喜的请求，并对他的行为表示赞赏。康熙的行为引起了其他两位藩王的警戒，于是他们也相继请撤藩归辽东以为试探。康熙以“撤亦反，不撤亦反”，果断下令撤藩。11月，吴三桂发动叛乱，耿精忠、尚可喜的儿子尚之信及广西将军孙延龄先后响应，清政府军事上并无准备，一时，三藩占据了云南、贵州、广西、广东、福建、湖南、四川等省，以及湖北、浙江、陕西、甘肃等部分地区。
1675年，吴三桂与清军的对抗到了顶峰。吴三桂在湖南沿江布置防御工事，不敢再向北发展，康熙帝抓住机会调整战略、安排兵力。他首先坚决打击吴三桂，而对其他的叛变者却实行招抚，通过分化反叛力量而孤立吴三桂。1678年，尚之信、耿精忠及陕甘的王辅臣相继投降。同一年，吴三桂在衡州称帝，国号周，年号昭武，开科取士。不久吴三桂病死，吴三桂的儿子吴世璠在贵阳即位，改年号洪化。1680年，吴世璠逃到云南。次年，清军攻入云贵省城，吴世藩自杀，历时八年的三藩之乱被平定。不久之后，朝廷在福州、广州、荆州设八旗驻防，以加强对南方的控制。